Молекулярно-генетическое тестирование

Если у пациентки обнаружена опухоль, ей обязательно сделают биопсию — возьмут образец ткани на исследование во время диагностической лапароскопии или операции. Эту ткань исследуют разными способами, в том числе могут провести молекулярные тесты.

Молекулярные тесты рекомендуются в большинстве случаев при эпителиальном раке яичников высокой степени злокачественности.

Что выявляют молекулярные тесты

Исследования помогают разобраться, есть ли в клетках ткани генетические мутации.

Мутации бывают двух типов:

• наследственные;
• соматические.

Наследственные присутствуют во всех клетках с рождения, поэтому их можно выявить также с помощью анализа крови.

Соматические возникают в течение жизни только в определенных клетках тела, поэтому единственный способ их выявить — провести молекулярный тест.

Тесты могут включать определение статуса HRD.

Генетический тест на мутации генов BRCA

Если поставлен диагноз эпителиального рака яичников, скорее всего, лечащий врач порекомендуетпровести генетический тест. Это анализ крови или ткани опухоли, который позволяет выявить мутации генов BRCA1, BRCA2 или иных генов.

Роль генов BRCA

Гены BRCA1 и BRCA2 относятся к группе генов-супрессоров, то есть подавляют развитие опухоли. Они вовлечены в процесс восстановления структуры ДНК при ее «поломках» и таким образом защищают клетку от злокачественного перерождения.

Мутации в этих генах нарушают механизм восстановления ДНК. Из-за этого накапливается большое число ошибок в первичной структуре ДНК и повышается риск развития некоторых злокачественных новообразований, в том числе рака яичников.

Эпидемиология мутации генов BRCA

Частота встречаемости этих мутаций в популяции — 1:800–1:1000 случаев, при этом она отличается в разных этнических группах.

При раке яичников мутации генов BRCA выявляются в 22-28% случаев.

Среди населения нашей страны преобладают мутации в гене BRCA1: они составляют 80% от общего количества мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Какие заболевания могут возникать при мутации генов BRCA

Мутации BRCA1 повышают риск развития:

• рака молочной железы, яичников у женщин;
• рака предстательной железы у мужчин.

Риск развития рака яичников у женщин — носителей мутации BRCA1 увеличивается до 15–45%. К 70 годам у 65% таких женщин разовьется рак молочной железы, у 46% — рак яичников.

Мутации BRCA2 ассоциированы с риском развития:

• рака яичников;
• рака молочной железы у мужчин и женщин;
• меланомы;
• рака поджелудочной железы.

Риск развития рака яичников у женщин — носителей мутации BRCA2 увеличивается до 10–20%. К 70 годам у 57% таких женщин разовьется рак молочной железы, у 23% — рак яичников.

Когда делают тест на мутации генов BRCA

Врач предложит сдать этот генетический тест, если у кого-либо из близких родственников пациентки был диагностирован рак молочной железы или рак яичников, а также при подтвержденном диагнозе эпителиального рака яичников.

Зачем определять статус мутации генов BRCA

Чтобы своевременно выявить повышенный риск заболеваний у себя и родственников. Женщины с положительным результатом теста на мутацию BRCA1 или BRCA2 должны находиться под тщательным наблюдением.

Близким родственникам также стоит провести этот тест для уточнения их индивидуального риска. Это касается не только женщин, но и мужчин: они могут наследовать патологические варианты генов BRCA и передавать их по наследству, при этом у них самих может быть повышен риск развития рака предстательной и грудных желез.

Чтобы определиться с тактикой лечения, если злокачественная опухоль уже есть. Результаты позволяют сделать прогноз заболевания и определить, могут ли оказаться эффективными в лечении рака яичников определенные виды терапии, например, таргетные препараты.

Какой метод диагностики мутаций существует

На данный момент существует два способа определения мутации:

• методом ПЦР — полимеразной цепной реакции;
• методом NGS — секвенирования нового поколения.

Оптимальный материал для исследования наследственных мутаций — венозная кровь.

Что такое HRD

HRD (homologous recombination repair deficiency) — дефицит системы репарации путем гомологичной рекомбинации.

Гомологичная рекомбинация — это высокоточный механизм восстановления двуцепочечных разрывов ДНК. Он задействует целую группу генов HRR (homologous recombination repair), которые кодируют белки, ответственные за восстановление поврежденной ДНК. К ним относятся в том числе гены BRCA1 и BRCA2.

Если механизм работает исправно, он устраняет поломки в ДНК и предупреждает образование злокачественных клеток.

Но если способность точно восстанавливать двуцепочечные разрывы ДНК посредством гомологичной рекомбинации нарушена, это приводит к накоплению ошибок и увеличению геномной нестабильности. В результате риск возникновения злокачественной опухоли значительно возрастает.

Что включает в себя HRD-тест

HRD можно оценить с помощью двух типов биомаркеров. При раке яичников к ним относятся мутации в генах BRCA1 и BRCA2 и оценка геномной нестабильности.

Определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 проводят методом NGS – секвенирования нового поколения. Наличие патогенных мутаций позволяет сразу отнести опухоль к HRD-положительной.

Тест на геномную нестабильность проводят, оценивая крупные геномные перестановки, потерю гетерозиготности и аллельный дисбаланс теломер. Оценка проводится по балльной шкале. При достижении порогового показателя и более опухоль считается HRD-положительной, при меньшем количестве баллов — HRD-отрицательной.

Обычно лечащий врач получает результаты теста в течение 3-4 недель.

Зачем определяют статус HRD

Результаты позволяют прогнозировать ответ опухоли на разные виды терапии, в том числе таргетную терапию PARP-ингибиторами.

Поддерживающая терапия PARP-ингибитором снижает риск прогрессирования заболевания или смерти у пациенток с впервые выявленным распространенным раком яичников высокой степени злокачественности при полном или частичном ответе на препараты платины в качестве терапии первой линии.

Список сокращений:

LOH – loss of heterozygosity, потеря гетерозиготности.
TAI – telomeric allelic disbalance, теломерный аллельный дисбаланс.
LST – large scale transitions, крупные перестройки.

Список литературы:

Hoppe M et al. J Natl Cancer Inst. 2018;110:704–713;  2.Stewart MD, et al. Oncologist. 2022;27(3):167–174;
KonstantinopoulosPA, et al. Cancer Discov. 2015;5:1137–1154
Kekeeva, T. et al. HRD Testing of Ovarian Cancer in Routine Practice: What Are We Dealing With?. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 10497.

Balmana J, Diez O, Rubio IT, Cardoso F. Ann Oncol 2011;22 (Suppl 6):vi31 – vi34

Батенева Е.И. и соавт. Наследственный рак молочной железы и яичников. Злокачественные опухоли. 2013; (2):53-61.

Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения Мутации генов BRCA1 и BRCA2 (cancergenome.ru) дата обращения 25.09.2024

Chen S. et al. J Clin Oncol. 2007 Apr 10; 25(11): 1329–1333.

Номер одобрения: RU-22484. Дата одобрения: 29.09.2024. Дата истечения: 29.09.2026